Apesar da extrapolação dos resultados obtidos em experimentação animal para os humanos ser complexa e nem sempre linear, estes são de extrema importância na avaliação do perfil de segurança da cetamina, particularmente na indicação de possíveis efeitos tóxicos. Os estudos efectuados até ao momento reportam os seguintes efeitos em animais:
(a) Neurotoxicidade
Em modelos animais, substâncias exógenas como a cetamina podem acelerar a neuroapoptose por bloqueio dos receptores do NMDA, provocando dano central evidente após exame neuropatológico. [18]
Estudos em vários modelos animais demostraram que a cetamina pode induzir o aceleramento da neuroapoptose quando administrada em doses elevadas, por períodos prolongados, ou ambos. A hipótese deste composto exercer neurotoxicidade semelhante em humanos deu o mote a várias investigações por parte do FDA [18], tendo em conta que é um dos fármacos mais usados em crianças nos serviços de urgência. Apesar de altamente contestados, vários dados laboratoriais indicam que mesmo uma exposição de curta duração à cetamina e a outros antagonistas do receptor NMDA podem induzir apoptose generalizada no sistema nervoso central em desenvolvimento. [19] De facto, o bloqueio dos receptores NMDA decorrente do uso de repetidas doses de cetamina induz a apoptose neuronal em modelos animais, particularmente de neurónios glutamatérgicos [20], conduzindo também à formação de espécies reactivas de oxigénio, fenómenos de stress oxidativo e degeneração neuronal. [21] A extensão da morte celular induzida pela administração de cetamina é significativamente inferior no SNC do animal adulto, no entanto não se conhecem os efeitos de uma exposição crónica a uma dose subanestésica do xenobiótico no cérebro adulto. Neste contexto, é importante ter em conta que a neuroapoptose não é o único parâmetro a ser considerado na avaliação da potencial neurotoxicidade da cetamina. A interferência com os mecanismos moleculares que possibilitam a manutenção das ramificações dendríticas dos neurónios em diferenciação pode resultar em reorganizações das sinapses, levando a alterações psicológicas e comportamentais. [19] Dados experimentais demonstram que, de facto, o uso de cetamina interfere com o desenvolvimento das ramificações dendríticas em neurónios GABAérgicos imaturos [22] e diferenciados. [19] Estes resultados levantam a hipótese de que a exposição crónica a doses subanestésicas de cetamina, apesar de não afectar a sobrevivência celular, possa danificar a morfologia neuronal e, assim, levar a disfunções das redes nervosas e ao aparecimento de neurotoxicidade. [19]
Presentemente, considera-se também o potencial neurotóxico do uso combinado de cetamina e metanfetamina para efeitos recriativos. Estas potenciam mutuamente a neurotoxicidade uma da outra, especialmente nos sistemas dopaminérgicos e glutamatérgicos, o que pode comprometer a coordenação motora e deteriorar a memória espacial. [20]
(b) Teratogénese
A cetamina atravessa facilmente a barreira placentária e atinge concentrações no feto semelhantes às observadas no meio materno. Estudos in vitro e in vivo sugerem que a estimulação dos receptores do NMDA é essencial para o desenvolvimento normal do sistema nervoso fetal, e por isso o bloqueio que a cetamina provoca nestes receptores altera a transmissão GABA e glutamatérgica, causando morte neuronal no cérebro em desenvolvimento.
(c) Dependência
Em experimentação animal foram observados fenómenos de tolerância, dependência e síndrome de abstinência. A tolerância aos efeitos desejados da cetamina desenvolve-se rapidamente e pode resultar num aumento da dose administrada, cujas implicações toxicológicas são ainda desconhecidas. De acordo com testemunhos de utilizadores e casos reportados, um risco associado ao uso recreativo da cetamina é o potencial desenvolvimento de dependência psicológica em alguns indivíduos. No entanto, a prevalência do uso crónico é desconhecida e não há ainda qualquer evidência de que a cetamina causa síndrome de abstinência em humanos.
(a) Neurotoxicidade
Em modelos animais, substâncias exógenas como a cetamina podem acelerar a neuroapoptose por bloqueio dos receptores do NMDA, provocando dano central evidente após exame neuropatológico. [18]
Estudos em vários modelos animais demostraram que a cetamina pode induzir o aceleramento da neuroapoptose quando administrada em doses elevadas, por períodos prolongados, ou ambos. A hipótese deste composto exercer neurotoxicidade semelhante em humanos deu o mote a várias investigações por parte do FDA [18], tendo em conta que é um dos fármacos mais usados em crianças nos serviços de urgência. Apesar de altamente contestados, vários dados laboratoriais indicam que mesmo uma exposição de curta duração à cetamina e a outros antagonistas do receptor NMDA podem induzir apoptose generalizada no sistema nervoso central em desenvolvimento. [19] De facto, o bloqueio dos receptores NMDA decorrente do uso de repetidas doses de cetamina induz a apoptose neuronal em modelos animais, particularmente de neurónios glutamatérgicos [20], conduzindo também à formação de espécies reactivas de oxigénio, fenómenos de stress oxidativo e degeneração neuronal. [21] A extensão da morte celular induzida pela administração de cetamina é significativamente inferior no SNC do animal adulto, no entanto não se conhecem os efeitos de uma exposição crónica a uma dose subanestésica do xenobiótico no cérebro adulto. Neste contexto, é importante ter em conta que a neuroapoptose não é o único parâmetro a ser considerado na avaliação da potencial neurotoxicidade da cetamina. A interferência com os mecanismos moleculares que possibilitam a manutenção das ramificações dendríticas dos neurónios em diferenciação pode resultar em reorganizações das sinapses, levando a alterações psicológicas e comportamentais. [19] Dados experimentais demonstram que, de facto, o uso de cetamina interfere com o desenvolvimento das ramificações dendríticas em neurónios GABAérgicos imaturos [22] e diferenciados. [19] Estes resultados levantam a hipótese de que a exposição crónica a doses subanestésicas de cetamina, apesar de não afectar a sobrevivência celular, possa danificar a morfologia neuronal e, assim, levar a disfunções das redes nervosas e ao aparecimento de neurotoxicidade. [19]
Presentemente, considera-se também o potencial neurotóxico do uso combinado de cetamina e metanfetamina para efeitos recriativos. Estas potenciam mutuamente a neurotoxicidade uma da outra, especialmente nos sistemas dopaminérgicos e glutamatérgicos, o que pode comprometer a coordenação motora e deteriorar a memória espacial. [20]
(b) Teratogénese
A cetamina atravessa facilmente a barreira placentária e atinge concentrações no feto semelhantes às observadas no meio materno. Estudos in vitro e in vivo sugerem que a estimulação dos receptores do NMDA é essencial para o desenvolvimento normal do sistema nervoso fetal, e por isso o bloqueio que a cetamina provoca nestes receptores altera a transmissão GABA e glutamatérgica, causando morte neuronal no cérebro em desenvolvimento.
(c) Dependência
Em experimentação animal foram observados fenómenos de tolerância, dependência e síndrome de abstinência. A tolerância aos efeitos desejados da cetamina desenvolve-se rapidamente e pode resultar num aumento da dose administrada, cujas implicações toxicológicas são ainda desconhecidas. De acordo com testemunhos de utilizadores e casos reportados, um risco associado ao uso recreativo da cetamina é o potencial desenvolvimento de dependência psicológica em alguns indivíduos. No entanto, a prevalência do uso crónico é desconhecida e não há ainda qualquer evidência de que a cetamina causa síndrome de abstinência em humanos.